Medikamente: Vom "Baby-Killer" zur gut geprüften Arznei

Hunderte Menschen, darunter viele Kinder, starben in den USA durch das „Elixier Sulfanilimid“, einen Saft gegen Erkältungskrankeiten, der eines der ersten Antibiotika enthielt. Der war giftig, weil man ihm zur Geschmacksverbesserung Diethylenglykol beigemischt hatte. Und Mrs. Winslow's Soothing Syrup, den man Babys zur Beruhigung gab, enthielt Heroin. Obwohl ihn die American Medical Association „Baby Killers“ nannte, wurde er in Großbritannien 19 Jahre weiterhin verkauft.

Das alles liegt rund 80 Jahre zurück und war – inklusive Contergan-Skandal – für den Gesetzgeber Initialzündung für strenge Auflagen bei der Herstellung und Zulassung von Arzneimitteln. Heute ist der Weg von der Idee bis zur Produktion eines Medikamentes ein langer, steiniger, mühsamer.

Mühselige Suche nach Wirkstoff

„Denn es bedarf hunderter Einzelschritte, Millionen von Arbeitsstunden, und es dauert im Schnitt zwölf bis 15 Jahre, ehe ein Medikament auf den Markt kommt“, stellte Martin Brunner, Dozent an der Universitätsklinik für klinische Pharmakologie der medizinischen Universität Wien, auf der heurigen Sommerakademie der österreichischen Apothekerkammer fest. Medikamente waren der Schwerpunkt der Veranstaltung, Brunner beschäftigte sich mit der Arzneimittel-Entwicklung.

Zentraler Bestandteil jedes Medikaments ist sein Wirkstoff. Doch der will erst einmal gefunden sein. „Hunderttausende Moleküle werden mit Hightech-Methoden gescreent, 5000 bis 10.000 Substanzen kommen in die engere Auswahl, von denen es eine einzige zur Marktzulassung schafft“, so Brunner. Die Substanz müsse ja nicht nur wirken, sie müsse unter anderem gezielt Moleküle im Körper angreifen, die im Krankheitsprozess eine zentrale Rolle spielen.

Angriffspunkte in Herzzellen

Diese Angriffspunkte, im Fachjargon Targets genannt, müssen in akribischer Forschungsarbeit erst einmal identifiziert werden. Und unter bis zu zwei Millionen Molekülen müssen jene gefunden werden, die sich an das Target binden können. „Für die meisten Medikamente sind Enzyme oder Rezeptoren die Targets.“

Beispiel: Die Beta-Rezeptoren in den Herzzellen sind die Andockstellen für das Stresshormon Adrenalin. Brunner: „Empfangen Herzzellen dieses Hormon, schlägt das Herz schneller und der Blutdruck steigt.“ Für herzkranke Menschen aber sind hoher Puls und Blutdruck schädlich. Betablocker greifen hier ein, ihr Target sind die Beta-Rezeptoren, die das Medikament eben blockt. „Somit schlägt das Herz langsamer, auch der Blutdruck sinkt.“ Nun muss der Betablocker aber die Herzzellen erreichen, ohne vorher abgebaut oder ausgeschieden zu werden. Auch darauf muss in der Erforschung einer Substanz geachtet werden.

Vom Tier zum Menschen

Sind das Target und dann das passende Molekül, das möglicherweise ein Wirkstoff werden könnte, nach etlichen Jahren gefunden, wird das Patent angemeldet. „Der Patentschutz beträgt 20 Jahre, die effektive Patentnutzungsdauer, also die Zeit, in der eine Firma an einem Medikament verdienen kann, aber im Schnitt nur acht Jahre“, vermerkte Brunner. Jetzt beginnt die präklinische Arzneimittel-Entwicklung mit dem Wirkstoffkandidaten. Es gibt Untersuchungen auf Toxizität und Kanzerogenität, es wird getestet, ob die Substanz Veränderungen des Erbguts hervorruft oder ob sie Embryonen schädigt – im Reagenzglas, mit Zellkulturen und an mindestens zwei Tierarten.

Gibt es in dieser Phase keinerlei Sicherheitsbedenken, kommt der Stoff für die Erprobung am Menschen infrage. Details für die Durchführung solcher klinischer Prüfungen sind im österreichischen Arzneimittelgesetz festgelegt. Nun müssen noch die zuständigen nationalen Behörden und die Ethikkommissionen zustimmen. Dann wird das Medikament in spe am Menschen getestet.

Kann mitunter ins Auge gehen

Das kann mitunter fatal enden, wie das Beispiel TeGenero zeigt: Das ehemalige Biotechnologieunternehmen in Würzburg testete TGN1412, einen monoklonalen Antikörper, der zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen und Blutkrebs eingesetzt werden sollte, im März 2006 erstmals an acht gesunden Probanden im Vergleich zu Placebo. Alle sechs Menschen aus der TGN1412-Gruppe erlitten lebensgefährliche Nebenwirkungen, kamen auf die Intensivstation, einem mussten Zehen amputiert werden. „Bei der 500-fach höheren Dosis im Tierversuch hatte es keinerlei Zwischenfälle gegeben“, berichtete Brunner.

Gottlob ist TeGenero nicht die Norm, die sogenannten Phase-I-Studien an wenigen gesunden Probanden verlaufen für die Teilnehmer in den allermeisten Fällen glimpflich. Es wird geprüft, ob sich die Ergebnisse im Tierversuch – hinsichtlich Aufnahme, Verteilung, Umwandlung, Ausscheidung – beim Menschen bestätigen und wie der Wirkstoff vertragen wird.

Studie mit 70.000 Kindern

Phase-II-Studien werden bereits an 100 bis 500 Patienten vorgenommen. Brunner: „Man will die therapeutische Wirksamkeit und die Kurzzeitverträglichkeit nachweisen sowie die beste Dosierung finden.“ Passt alles, sind die Galeniker am Zug, die die Darreichungsform entwickeln (Tablette, Kapsel und dergleichen).

In Phase-III-Studien sind dann mehrere tausend Patienten, meist in mehreren Ländern, involviert. „Hier geht es um den definitiven Nachweis des therapeutischen Nutzens. Man will zudem eruieren, ob sich die Unbedenklichkeit des Arzneistoffes auch an einem großen Patientensample bestätigt.“ Der Goldstandard sind placebokontrollierte, verblindete und randomisierte Studien (die Patienten werden nach dem Zufallsprinzip in eine der Gruppen verteilt). Phase-III-Studien dauern üblicherweise mehrere Jahre, an einer der größten haben knapp 70.000 Kinder teilgenommen (Impfstoff gegen Rotaviren).

Harsche Kritik an den Studien gibt es dennoch immer wieder: Sie würden überwiegend von der pharmazeutischen Industrie finanziert, und da bestehe der Verdacht, dass man bei Publikationen mitunter nicht ganz objektiv vorgehe. Tatsache ist: Eine Metaanalyse zu Antidepressiva erbrachte, dass 97 Prozent aller positiv verlaufenen Studien publiziert, von den negativen Studien aber 67 Prozent nicht veröffentlicht wurden.

Bittere Rückschläge

Tatsache ist ferner, dass die Entwicklung eines einzigen Medikaments eine bis 1,6 Milliarden US-Dollar verschlingt und 80 Prozent der Summe knapp vor der Zulassung eines Arzneimittels aufgebraucht sind. Und auch dann gibt es immer wieder Rückschläge, wie sie im Mai dieses Jahres der Pharmakonzern Roche hinnehmen musste: Eine Phase-III–Studie zur Effektivität und Sicherheit von Dalcetrapib (soll die HDL-Werte – das gute Cholesterin – erhöhen) wurde wegen schlechter Interims-Ergebnisse abgebrochen. Roche verlor damit Unmengen an Geld.

("Die Presse", Print-Ausgabe, 10.07.2012)