Medizin-Nobelpreis: Die Meister der transgenen Mäuse

Wenn heute von einem „Tiermodell“ die Rede ist, an dem die genetischen Zusammenhänge von Krankheiten des Menschen studiert werden können, dann heißt das für gewöhnlich, dass in Mäusen das eine oder andere Gen gezielt ausgeschaltet wurde, oder überaktiviert, oder ersetzt. Das Verfahren ist Routine, die Heerscharen transgener Mäuse sind unübersehbar. Aber dass es sie je geben könnte, war vor nicht allzu langer Zeit selbst für Kundige schwer vorstellbar: 1980 lehnte das National Institute of Health (NIH) der USA einen entsprechenden Antrag von Mario Capecchi (heute University of Utah) ab. Zur gleichen Zeit erhielt in Großbritannien Martin Evans (Cardiff) ähnlichen Bescheid vom „Medical Research Council“ („überambitioniert“).

Sie ließen sich wenig beeindrucken und ernten nun den Medizin-Nobelpreis „für ihre Entdeckungen der Prinzipien des Einführens spezifischer Gen-Modifizierungen in Mäuse durch die Verwendung von embryonalen Stammzellen“. Embryonale Stammzellen (ES), was haben die damit zu tun? In diesem Zusammenhang sind sie das Vehikel, das die veränderten Gene in Mäuse bringt. Evans hat sie entdeckt und in dieser Funktion verwendet. Und wie die Fracht in die Vehikel hineinkommt, das hat neben Capecchi früh Olivier Smithies (Chapel Hill) erkundet, er darf als Dritter im Bunde im Dezember nach Stockholm.

Embryonale Stammzellen entdeckt

„Dass die drei den Preis bekommen, ist eine Supersache“, reagierte Erwin Wagner (Institut für Molekulare Pathologie, IMP, Wien), der in den Achtzigerjahren selbst an vorderster Front der Entwicklung transgener Mäuse arbeitete und viel voranbrachte. Aber er war in einem Labor, dessen Leiterin auf das falsche Pferd setzte, auf embryonale Karzinom-Zellen (EC). Das sind Tumorzellen, aus denen fast jeder Zelltyp werden kann, Evans wollte sie als Genfähren nutzen, aber sie sind dafür nicht geeignet, aus ihnen werden keine Keimzellen (Sperma, Eizellen). Evans sah sich nach Alternativen um und entdeckte die embryonalen Stammzellen (ES). Sie kann man normalen Mäusen in frühen Stadien entnehmen – 62 Zellen, Blastozysten –, auch sie entwickeln sich in alle verschiedenen Zelltypen.

Hat man ES in Kultur, kann man einzelne Gene abschalten oder austauschen. Hinein bringt man die neuen – oder die Abschalter der alten – mit Viren, dann nützt man den zelleigenen Vorgang der „homologen Rekombination“, um sie nicht irgendwo, sondern punktgenau im Genom unterzubringen. Den Feinheiten der „homologen Rekombination“ gingen Capecchi und Evans in jenen Forschungen nach, deren Förderung abgelehnt worden waren.

Nun sind die Gene am richtigen Ort in den ES, nun müssen sie in Mäuse. Dazu werden die ES injiziert – wieder in frühe Stadien, Blastozysten –, daraus wachsen Chimären, Mäuse mit Geweben ihres eigenen Stamms und der ES. Diese Mäuse werden verheiratet, ihr Nachwuchs bringt nach Mendels Regeln, was man will: Knock-out-Mäuse, an denen man studieren kann, was der Ausfall eines Gens bewirkt, und Knock-in-Mäuse, an denen man die Wirkung zusätzlicher Gene sieht, etwa die von Genen, die defekte Gene ersetzen. 1989 war der Werkzeugkasten voll, die ersten Mäuse wurden produziert, bis heute sind über zehntausend einzelne Gene ausgeschaltet, das ist fast die Hälfte des Genoms.

Und es gibt über 500 „Tiermodelle“ für menschliche Krankheiten. Inzwischen hat man das Verfahren verfeinert, heute kann man transgene Mäuse so bauen, dass die erwünschten Gene nur in bestimmten Zelltypen und zu bestimmten Zeiten in/aktiviert werden, etwa nur in Leberzellen und nur dann, wenn die Tiere besonderes Futter bekommen. „Man kann sich die heutige biomedizinische Forschung ohne die Nutzung dieser Technik kaum vorstellen“, schließt das Nobelkomitee seine Laudatio.

("Die Presse", Print-Ausgabe, 09.10.2007)