Nobelpreis: Chemie nach dem Rezept des Lebens

Gerichtete Evolution im Labor ahmt das Prinzip der natürlichen Evolution nach. Man kann damit etwa Katalysatoren und Antikörper gegen Krebs optimieren. Zwei US-Forscher und ein Brite werden dafür ausgezeichnet.

(c) APA/AFP/TT News Agency/JONAS EKS (JONAS EKSTROMER)

Seit 3,7 Milliarden Jahren gibt es Leben auf der Erde, und ebenso lang ist die Kraft am Werk, die es prägt und entwickelt: die Evolution. Sie beruht auf einer schlichten, aber genialen Aufgabenteilung: DNA und Proteine, Mutation und Selektion. Die Information, die den Stoffwechsel (und damit teilweise auch das Verhalten) eines Lebewesens bestimmt, ist in Form von DNA gespeichert und wird von Generation zu Generation weitergegeben. Einheiten dieser Erbinformation nennt man Gene, sie enthalten die Bauanleitung für Proteine, darunter Enzyme. Diese führen die Information aus, indem sie als Katalysatoren die chemischen Reaktionen im Stoffwechsel steuern.

Bei der Weitergabe der Information passieren aber zufällige Kopierfehler, Mutationen. Wenn die Mutation eines Gens – über das Protein, das nach dessen Rezept gebaut wird – den Stoffwechsel des Lebewesens verändert, ist das meist zu dessen Nachteil. Es kann aber unter bestimmten Umweltbedingungen einen Vorteil bringen, dann wird sich das Lebewesen stärker vermehren, damit wird diese Mutation in der Population häufiger. Simples Beispiel: Ein Enzym, das ein Bakterium vor Säuren schützt, liegt – durch Mutationen – in mehreren Varianten vor. In saurem Milieu wird sich in wenigen Generationen die Variante durchgesetzt haben, die den besten Säureschutz bietet.

 

Programm Evolutionsmaschine

Dieses Schema könnte man doch ausnutzen, um – auch außerhalb eines Lebewesens – Enzyme zu optimieren. Das überlegte sich der (bereits 1967 mit dem Chemienobelpreis bedachte) deutsche Chemiker Manfred Eigen im Jahr 1984, als er wie viele Wissenschaftler damals das Computerprogrammieren entdeckte: Er entwarf das Konzept einer Evolutionsmaschine. Ungefähr ein Jahrzehnt später setzte es die US-Chemikerin Frances Arnold in die Praxis um: Sie sprach von „directed evolution“, gerichteter Evolution, und formulierte gleich deren Gesetz: „You get what you screen for.“ Das „Screenen“ ist sozusagen das Pendant der natürlichen Selektion, man könnte auch vom Züchten von Molekülen sprechen.

 

Enzym, das Proteine spaltet

Das erste Enzym, an dem Arnold das erfolgreich ausprobierte, war das in Bakterien vorkommende Subtilisin, das Proteinketten spaltet und daher industriell in Waschmitteln verwendet wird, aber auch um Fleisch mürbe zu machen. Dieses Enzym züchtete sie etwa darauf, in organischen Lösungsmitteln – statt in Wasser – zu arbeiten.

Beschleunigen lässt sich die Methode, indem man sich abermals von der Natur inspirieren lässt und die DNA nicht einfach (mittels Polymerase-Kettenreaktion) kopiert, sondern mit anderer DNA rekombinieren lässt, also sozusagen Sexualität in die Methode einführt. Heute werden Biokatalysatoren (das sind Enzyme ja) für die Industrie oft mit gerichteter Evolution optimiert. Die umweltbewusste Frances Arnold widmete sich mit ihrer Arbeitsgruppe zum Beispiel Enzymen, die Zucker in Isobutanol verwandeln, das als relativ „grüner“ Treibstoff verwendet werden soll.

Die zweite Hälfte des Nobelpreises geht an Forscher, die gerichtete Evolution für medizinische Zwecke entwickelt haben. Genauer: für die Entwicklung von Antikörpern. Das sind Proteine, die Lebewesen bilden, um Eindringlinge (etwa Viren oder Bakterien) zu erkennen und zu nötigenfalls zu bekämpfen. Antikörper sind sehr selektiv, jeweils auf ganz bestimmte Moleküle (die man recht unglücklich Antigene nennt) spezialisiert. Mit Antikörpern kämpfen auch Bakterien gegen Viren, sogenannte Bakteriophagen, kurz Phagen. Diese befallen die Bakterien, injizieren ihnen ihre DNA und zwingen die Bakterien damit, Proteine für neue Phagen zu produzieren. Diese Proteine sitzen dann auf der Kapsel des Phagen – und können dort von Antikörpern erkannt werden.

George Smith hatte die Idee, dieses „Phage display“ auszunützen, um Proteine zu identifizieren, die zu (davor den Phagen eingepflanzten) Genen gehören. Das war in einer Zeit, als das DNA-Sequenzieren noch in den Anfängen stand, interessant. Gregory Winter nutzte die Methode dann zur systematischen Entwicklung von Antikörpern: Er baute eine ganze Bibliothek von Phagen auf, die alle unterschiedliche Proteine an ihrer Oberfläche präsentierten, veränderte dann die Antikörper, die diese Proteine erkannten, nach einer Zufallsmethode und wählte im nächsten Schritt jene aus, die sich noch besser an die Phagen-Proteine banden.

 

Grundlage für Immuntherapie

Mit dieser Methode entwickelte Winter 1994 erstmals Antikörper, die sich ganz spezifisch an Krebszellen binden: eine Grundlage der Immuntherapie gegen Krebs, für deren Entwicklung heuer ja auch der Medizinnobelpreis vergeben worden ist.

Die von Winter gegründete Firma Cambridge Antibody Technology spezialisierte sich auf Antikörper, die Proteine erkennen und bekämpfen, die bei Autoimmunkrankheiten die Entzündung bewirken. So entwickelte sie den Antikörper Adalimumab, der etwa gegen Morbus Crohn und rheumatoide Arthritis hilft. Allerdings ist er mit knapp 1000 Euro pro Dosis eines der teuersten Medikamente. Ob gerichtete Evolution auch helfen könnte, den Preis zu senken?

Neue Nobelpreisträger

Frances H. Arnold, geboren 1956 in Pittsburgh, erhält eine Hälfte des Nobelpreises. (Die andere teilen sich ihre zwei Kollegen.) Sie ist die fünfte Frau, die den Chemienobelpreis erhält. Tochter eines Kernphysikers, protestierte sie gegen den Vietnam-Krieg und zog aus Rebellion gegen ihre Eltern nach Washington, wo sie sich die Highschool durch Kellnern und Taxifahren finanzierte. Sie studierte Luftfahrttechnik und Maschinenbau in Princeton, wurde 1985 in Berkeley promoviert. Sie ist Professorin am Caltech, hält über 30 US-Patente (2011) und beriet zahlreiche Biotechnologie- und Pharmaziefirmen, etwa Merck. 2005 war sie Mitgründerin der Firma Gevo Inc., die Methoden zur Erzeugung von Biobrennstoffen entwickelt.

George P. Smith, geboren 1941 in Norwalk, USA, studierte Biologie am Haverford College, 1970 erlangte er an der Harvard University den Doktortitel in Bakteriologie und Immunologie. Seit 1975 ist er an der University of Missouri in Columbia, Missouri.

Sir Gregory Winter, geboren 1951 in Leicester, Großbritannien, hat am Trinity College der University of Cambridge studiert, der er auch treu geblieben ist, seit 2012 ist er Master von Trinity. Er gründete die Firmen Cambridge Antibody Technology (2006 an Astrazeneca verkauft), Domantis (2006 an GlaxoSmithKline verkauft) und 2009 Bicycle Therapeutics. 2004 wurde er
geadelt.

("Die Presse", Print-Ausgabe, 04.10.2018)

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